Vinterns VM-slutspel i Qatar kan bli ett tredje.
Borussia Dortmunds 33-årige offensive mittfältare bars ut på bår i den 32:a matchminuten i Bundesligamatchen hemma mot Schalke 04 med en misstänkt allvarlig fotledsskada.
Reus missade VM i Brasilien 2014, då Tyskland sedermera tog guld, och EM i Frankrike 2016 på grund av skador. Förra sommaren tackade han nej till EM-spel eftersom han kände sig sliten. Till avslutningen av VM-kvalet till Qatar förra hösten var Reus tillbaka i landslaget och gjorde två mål på fyra kvalmatcher.
Tyskland spelar sin VM-premiär i grupp E mot Japan den 23 november.
Dortmund besegrade Schalke med 1–0 efter att 17-årige inhopparen Youssoufa Moukoko gjort matchens enda mål i andra halvlek.
Jordan Larsson startade för Schalke och byttes ut i den 58:e minuten.